Данные испытания PLATO.
Продолжается поиск более эффективных, чем используемый в настоящее время клопидогрель, антитромбоцитарных препаратов. Терапия другим тиенопиридином прасугрелем уже продемонстрировала свою эффективность в снижении частоты инфаркта миокарда (ИМ) и тромбоза стента у пациентов острым коронарным синдромом (ОКС) при выполнении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)*. Однако риск массивных кровотечений при этом увеличивался.Тикагрелор (ticagrelor) является прямым ингибитором P2Y12 рецептора АДФ, оказывая более быстрое и сильное, но обратимое действие в сравнении с клопидогрелем. В многоцентровом рандомизированном двойном-слепом исследовании PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) проверялась гипотеза о большей эффективности тикагрелора в сравнении с клопидогрелем в профилактике сосудистых событий и смерти у больных ОКС.
Методы и ход исследования.
В исследование включались пациенты ОКС, госпитализированные в первые 24 часа от начала симптомов. Больные ОКС без подъема сегмента ST должны были иметь еще, по крайней мере, 2 из 3 следующих критериев: 1) ишемические изменения ST; 2) повышение биомаркеров некроза миокарда; 3) один из факторов риска: возраст ≥ 60 лет, перенесенные ИМ или коронарное шунтирование (КШ), стенозы > 50% не менее 2 коронарных артерий, перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака, стеноз сонной артерии ≥ 50% или церебральная реваскуляризация, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 60 мл/мин/1,73 м2). Пациенты ОКС с подъемом сегмента ST должны были направляться для первичного ЧКВ. Основные критерии исключения – противопоказания к клопидогрелю, тромболитическая терапия в течение предшествующих 24 часов, необходимость длительного применения антикоагулянтов, повышенный риск брадикардии, сопутствующая терапия сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P-450 3A.
Участники получали тикагрелор в нагрузочной дозе 180 мг и поддерживающей дозе 90 мг дважды в сутки или клопидогрель. Клопидогрель давался в нагрузочной дозе 300 мг, если до этого не применялся в течение минимум 5 суток, затем – в поддерживающей дозе 75 мг в сутки. В случае выполнения ЧКВ через 24 часа и более после рандомизации применялись дополнительные дозы препаратов: 90 мг тикагрелора и 300 мг клопидогреля. Перед КШ клопидогрель отменялся на 5 суток, тикагрелор – на 24–72 часа. В обеих группах после ЧКВ с имплантацией стента больные получали аспирин 325 мг в сутки не менее 6 месяцев.
Амбулаторные визиты проводились через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев. Визит безопасности – еще через 1 месяц после завершения терапии.
Первичная конечная точка – комбинация смерти от сосудистой причины, ИМ и инсульта. Принципиальная вторичная конечная точка – первичные исходы в подгруппе пациентов с запланированным при рандомизации инвазивным лечением. Первичная конечная точка безопасности – первое развитие любого массивного кровотечения.
Результаты.
С октября 2006 г. по июль 2008 г. в 862 центрах 43 стран было включено 18 624 пациента. Средний возраст участников составил 62 года (в том числе лиц ≥75 лет – 16%), женщины – 28%, больные ОКС с подъемом сегмента ST – 38%. В обеих группах прием препаратов исследования начинался в среднем через 11,3 часа (от 4,8 до 19,8 часа) после начала боли в груди. В группе клопидогреля нагрузочная доза препарата (открытая или маскированная) не менее 300 мг была назначена 79,1% больным, не менее 600 мг – 19,6%. Приверженность терапии отмечена у 82,8% участников, досрочное прекращение приема препаратов – у 23,4% больных группы тикагрелора и у 21,5% группы клопидогреля. Средняя продолжительность применения препаратов исследования составила 277 суток.
За 12 месяцев первичная конечная точка реже отмечена в группе тикагрелора: 9,8% против 11,7% в группе клопидогреля (отношение риска [ОР] – 0,84; 95% доверительный интервал 0,77–0,92; р<0,001). Межгрупповые различия в пользу тикагрелора отмечены уже через 30 суток терапии (4,8% против 5,4% в группе клопидогреля; ОР – 0,88; р=0,045) и сохранялись в дальнейшем (5,3% против 6,6% соответственно; ОР – 0,80; р<0,001). Среди вторичных конечных точек в группе тикагрелора реже встречались комбинация общей смертности, ИМ и инсульта (10,2% против 12,3% при терапии клопидогрелем; ОР – 0,84; р<0,001), ИМ (5,8% против 6,9% соответственно; ОР – 0,84; р=0,005) и смерть от сосудистой причины (4,0% против 5,1%; ОР – 0,79; р=0,001). Кроме того, терапия тикагрелором сопровождалась меньшей общей смертностью (4,5% против 5,9%; ОР – 0,78; р<0,001). Частота инсультов между группами не различалась (1,5% против 1,3%; р=0,22), хотя геморрагических инсультов было несколько больше в группе тикагрелора (23 случая против 13 в группе клопидогреля; 0,2% против 0,1; р=0,10).
Среди пациентов с запланированным инвазивным лечением частота первичной конечной точки также оказалась ниже в группе тикагрелора (8,9% против 10,6%; ОР – 0,84; р=0,003). При терапии тикагрелором было меньше случаев определенного тромбоза стента (1,3% против 1,9%; ОР – 0,67; р=0,009) и вероятного/определенного тромбоза стента (2,2% против 2,9%; ОР – 0,75; р=0,02).
Частота всех массивных кровотечений между группами тикагрелора и клопидогреля не различалась: 11,6% против 11,2% соответственно (р=0,43). Также была сходной частота больших геморрагий по классификации TIMI (7,9% против 7,7%; р=0,57) и смертельных или жизнеугрожающих кровотечений (по 5,8% в обеих группах; р=0,70). Тем не менее, массивных кровотечений, не связанных с операцией КШ, при терапии тикагрелором оказалось больше (4,5% против 3,8% по критериям исследования; ОР – 1,19; р=0,03 и 2,8% против 2,2% по критериям TIMI; р=0,03). В том числе в группе тикагрелора отмечено больше внутричерепных геморрагий (26 случаев против 14 или 0,3% против 0,2%; р=0,06), включая смертельные кровоизлияния (11 случаев против 1 или 0,1% против 0,01%; р=0,02). Однако смертельных кровотечений других типов в группе тикагрелора оказалось меньше (9 против 21 или 0,1% против 0,3%; р=0,03).
Терапия тикагрелором чаще сопровождалась одышкой (13,8% против 7,8%; р<0,001), паузами при холтеровском мониторировании в течение первой недели (5,8% против 3,6%; р=0,01), повышением уровня мочевой кислоты и креатинина в сравнении с терапией клопидогрелем.
Выводы.
У больных ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST терапия тикагрелором в сравнении с применением клопидогреля сопровождается статистически значимым снижением смерти от сосудистой причины, ИМ и инсульта без увеличения риска всех массивных кровотечений. Тем не менее, лечение тикагрелором приводило к увеличению частоты массивных геморрагий, не связанных с операцией КШ.
В редакторском комментарии д-р Albert Schomig отмечает некоторые недостатки дизайна исследования. По его мнению, следовало бы проводить терапию не менее 1 года, применять нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг у всех пациентов и реже использовать ингибиторы протонной помпы (в исследовании их принимали 45% участников). Анализируя имеющиеся данные, редактор предполагает, что терапия тикагрелором в силу быстрой обратимости его антитромбоцитарного эффекта будет предпочтительней у пациентов с высокой вероятностью КШ. Напротив, тикагрелор и прасугрель не следует применять у лиц с анамнезом инсульта или с высоким риском кровотечений. Кроме того, требуется осторожность при назначении тикагрелора у больных с бронхиальной обструкцией, гиперурикемией, почечной недостаточностью, брадиаритмиями или синкопе в анамнезе. Исходя из целой серии побочных эффектов тикагрелора, вероятно, потребуется оценка его безопасности у значительно большего числа пациентов, чем это было сделано в данном рандомизированном испытании.
Источник.
Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. September 10, 2009;361(11):1045-57.
